Πώς; Με τους βακτηριοφάγους ιούς. Διαπίστωσαν για πρώτη φορά ότι είναι δυνατόν να σκοτωθούν βακτήρια του εντέρου που προκαλούν φλεγμονές με στοχευμένο τρόπο χρησιμοποιώντας τους βακτηριοφάγους ιούς που τις προκαλούν.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 4/8 στο περιοδικό Cell, ο καθηγητής Eran Elinav του τμήματος ανοσολογίας συστημάτων του Weizmann και οι συνεργάτες του απέδειξαν τη σκοπιμότητα μιας πιθανής θεραπείας χρησιμοποιώντας βακτηριοφάγους.

Ο Eran Elinav είπε σχετικά: «Το έντερο είναι κάτι περισσότερο από ένας σωλήνας. Είναι το σπίτι σε περισσότερους από 100.000 τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς που συμμετέχουν στις λειτουργίες πέψης και άμυνας του γαστρεντερικού σωλήνα. Όπως και τα δακτυλικά αποτυπώματα, η σύνθεση του εντερικού μικροβιόκοσμου είναι μοναδική για κάθε άτομο».

Τα μικροβιώματα, θεωρούνται σημαντικά για την υγεία μας, αλλά μπορούν επίσης να φιλοξενούν βακτήρια που συμβάλλουν στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου ή άλλες διαταραχές. Επί του παρόντος είναι αδύνατο να στοχεύσουμε τέτοια βακτήρια που συμβάλλουν στην ασθένεια χωρίς να βλάψουμε τα γύρω ωφέλιμα μικρόβια.

Τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τα φιλικά μικρόβια μαζί με τα επιβλαβή, ενώ τείνουν να προκαλούν βακτηριακή αντίσταση και να έχουν παρενέργειες.

Βακτηριοφάγοι

Οι βακτηριοφάγοι - ή φάγοι, όπως είναι γνωστοί αυτοί οι ιοί - είναι οι πιο άφθονοι οργανισμοί στη Γη, και βρίσκονται όπου υπάρχουν βακτήρια, συμπεριλαμβανομένου του ανθρώπινου εντέρου. Οι προσπάθειες να στρατολογηθούν αυτοί οι ιοί στη θεραπεία μολυσματικών ασθενειών ανάγονται στις αρχές του 20ού αιώνα, αμέσως μετά την πρώτη ανακάλυψή τους, αλλά αυτή η γραμμή έρευνας εγκαταλείφθηκε λίγο μετά την έλευση των αντιβιοτικών. Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν φάγους για να εξαλείψουν τα βακτήρια που δεν προκαλούν μόνο μολυσματικές ασθένειες, αλλά και φλεγμονή και βλάβη του εντέρου, συμβάλλοντας στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.

Υπάρχουν χιλιάδες διαφορετικοί φάγοι και το κύριο πλεονέκτημα στη χρήση τους είναι ότι ο καθένας επιτίθεται σε διαφορετικό τύπο βακτηρίων. Οι ερευνητές κατάλαβαν πώς πρέπει να στοχεύσουν μόνο σε εκείνα τα βακτήρια του εντέρου που συμβάλλουν στην ασθένεια.

«Το όραμά μας είναι να αναπτύξουμε τελικά εξατομικευμένες θεραπείες για μια ποικιλία διαταραχών, στις οποίες τα στελέχη των βακτηρίων του εντέρου που προκαλούν ασθένειες θα εντοπιστούν σε κάθε ασθενή. Στη συνέχεια ένα κοκτέιλ φάγων θα σχεδιαστεί για να σκοτώνει μόνο αυτά τα στελέχη», εξήγησε ο Elilnav.

Εάν το κοκτέιλ φάγου βρεθεί να είναι ασφαλές και αποτελεσματικό σε μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές, θα μπορούσε να γίνει η βάση για την ανάπτυξη θεραπειών όχι μόνο για τη θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, αλλά και άλλων διαταραχών που βρέθηκαν να επηρεάζονται από μικρόβια του εντέρου, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του διαβήτη, της νευροεκφυλιστικής νόσου και ίσως ακόμη και του καρκίνου.

Η μελέτη, που διεξήχθη σε συνεργασία με τον καθηγητή Rotem Sorek του τμήματος μοριακής γενετικής του Weizmann, διεξήχθη από τους μεταδιδακτορικούς συναδέλφους γιατρούς Sara Federici, Rafael Valdés Mas και Denise Kviatcovsky από το εργαστήριο του Elinav, μαζί με τη Δρ. Sharon Kredo-Russo και άλλους ερευνητές από την BiomX Inc., μια εταιρεία μικροβιώματος κλινικού σταδίου που προωθεί νέες θεραπείες φάγων που στοχεύουν συγκεκριμένα παθογόνα βακτήρια.

Η διαδικασία

Οι επιστήμονες ξεκίνησαν την έρευνά τους εντοπίζοντας τα ακριβή βακτηριακά στελέχη που παίζουν ρόλο στην ανθρώπινη εντερική φλεγμονή. Συνέκριναν τη σύνθεση των μικροβίων του εντέρου σε υγιείς εθελοντές με εκείνη των ατόμων με δύο κύριες μορφές φλεγμονώδους νόσου του εντέρου, την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn.

Στη νόσο του Crohn, υπάρχουν υγιή τμήματα του εντέρου αναμεμειγμένα μεταξύ των φλεγμονωδών περιοχών και μπορεί να εμφανιστούν σε όλα τα στρώματα των τοιχωμάτων του εντέρου. Η ελκώδης κολίτιδα, στον αντίποδα, είναι συνεχής φλεγμονή του παχέος εντέρου και επηρεάζει μόνο την εσώτατη επένδυση.

Μια λεπτομερής υπολογιστική ανάλυση βοήθησε τους ερευνητές να εκμηδενίσουν αρκετά βακτηριακά στελέχη που δεν βρέθηκαν σε υγιείς ανθρώπους, τα οποία εμπλουτίστηκαν ουσιαστικά σε ασθενείς με τη νόσο, ιδιαίτερα σε εκείνους των οποίων η κατάσταση επιδεινωνόταν.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη στρατολογήθηκαν από τέσσερις χώρες σε διάφορα μέρη του κόσμου - Γαλλία, Γερμανία, Ισραήλ και ΗΠΑ για να βεβαιωθούν ότι τα αποτελέσματα θα ισχύουν ανεξάρτητα από την τοποθεσία. Αφού εντόπισαν διάφορα στελέχη βακτηρίων πνευμονίας Klebsiella ως πιθανούς παράγοντες που συμβάλλουν στην εντερική φλεγμονή, οι ερευνητές επιβεβαίωσαν αυτό το εύρημα εμφυτεύοντάς τα σε ποντίκια που χρησιμοποιούνται για τη μελέτη της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Πράγματι, τα ανθρώπινα στελέχη που συνδέονται με αυτή την ασθένεια επιδείνωσαν τη φλεγμονή και την εντερική βλάβη σε ποντίκια λήπτες.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές εξέτασαν χιλιάδες φάγους, επιλέγοντας περίπου 40 που ήταν πιο δραστήριοι έναντι των ανθρώπινων βακτηριακών στελεχών που είχαν εντοπίσει ότι σχετίζονται με εντερική φλεγμονή.

Ένα κοκτέιλ πέντε φάγων επιλέχθηκε με βάση τα γενετικά προφίλ και τα δομικά χαρακτηριστικά που αποκαλύφθηκαν μέσω ηλεκτρονικής μικροσκοπίας και εκτεταμένου συνδυαστικού ελέγχου για δραστηριότητα έναντι μιας ποικιλίας στελεχών πνευμονίας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά. Συνολικά, αυτοί οι πέντε φάγοι εμπόδισαν την εμφάνιση μεταλλαγμένων βακτηρίων που θα μπορούσαν να φέρουν αντίσταση.

Σε ένα εργαστηριακό πιάτο, το κοκτέιλ αποδείχθηκε αποτελεσματικό στη θανάτωση της πνευμονίας Κ. που ελήφθη από ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Σε μια μεταγενέστερη μελέτη σε ποντίκια, μείωσε σημαντικά την εντερική φλεγμονή και τη βλάβη των ιστών που προκαλείται από αυτά τα βακτηριακά στελέχη, καθώς και τη θνησιμότητα που προέρχεται από τη φλεγμονώδη νόσο.

Σε ένα εργαστηριακό σύστημα που προσομοιώνει το ανθρώπινο έντερο, δύο αντιπροσωπευτικοί φάγοι από το κοκτέιλ αποδείχθηκε ότι ήταν σταθεροί όταν χρησιμοποιήθηκαν μαζί με αντιόξινα. Σε μια κλινική δοκιμή φάσης Ι παρακολούθησης σε 18 υγιείς εθελοντές, διαπιστώθηκε ότι ήταν καλά ανεκτοί. Είναι σημαντικό ότι οι φάγοι παρέμειναν και μάλιστα πολλαπλασιάστηκαν στα ανθρώπινα έντερα με την πάροδο του χρόνου, ενώ δεν προκάλεσαν ανεπιθύμητες, εκτός στόχου αλλαγές στα υπόλοιπα μικρόβια του εντέρου.